低酸素応答プロジェクト

現在、日本人の死因は悪性腫瘍・虚血性心疾患・脳血管疾患が上位を占め、なかでも悪性腫瘍の割合は約3割に達し死因の1位となっています。これらの疾患に共通してみられる現象として、局所における低酸素状態を伴う点が挙げられます。生体にはこのような低酸素に応答する制御機構が備わっており、その中心的役割を担っているのが低酸素応答転写因子:HIF (hypoxia inducible factor)です。HIFは酸素が十分存在する環境下では、分解による不活化により活性が抑えられていますが、低酸素環境下では分解を免れ転写因子として機能するという特徴を有しています。この分子作用により低酸素環境下で必要とされる標的遺伝子の転写を速やかに活性化することができます。

現在までにHIF遺伝子は3種類存在することが報告されており、全身性に発現しているHIF-1α、血管内皮細胞で主に発現しているHIF-2α、抑制性に働くHIF-3αとそのバリアントであるIPAS (inhibitory PAS protein)があります。当研究室では、これらの分子機能解析はもちろんのこと遺伝子改変マウスを用いた解析によって実際に生体内で起きているHIFの作用機構解明を行っています。


組織幹細胞プロジェクト

組織幹細胞は、生体内のあらゆる組織に存在し、複数の細胞種への分化能や自己複製能を併せ持つ細胞である。近年、ES細胞やiPS細胞が発見され注目されているが、一方で倫理的問題や安全性などの超えるべきハードルも多く残されている。組織幹細胞は、自家移植が可能なことから、このようなリスクは低く、再生医療を行うにあたっての細胞供給源として注目されている。しかし、組織幹細胞は患者から採取するという性質上、疾患背景や性別、年齢などの多くの環境因子がその性質に影響を与えることが報告されており、有効な再生医療を行うにはこれらの性質を解析し、最適化させたうえで使用することが求められる。

本研究室では、筑波大学整形外科、循環器外科などと協力し、多検体かつ複数ソースの間葉系幹細胞(MSC: Mesenchymal Stem Cell)や血管内皮前駆細胞(EPC: Endothelial Progenitor Cell)の生物学的特徴や組織修復のメカニズム解析を行い、得られた研究成果の速やかな臨床応用を目指し研究を行っている。


がん幹細胞プロジェクト

癌の撲滅を目指すにあたり、再発転移の制御は不可欠です。近年この再発転移に関与する細胞集団として、癌幹細胞の概念が注目されています。当研究室では筑波大学乳腺甲状腺内分泌外科と連携し、乳癌細胞株及び乳癌患者よりご提供いただいた胸水、手術検体より樹立した初代培養細胞を用いて、癌幹細胞の生物学的特徴及び癌幹細胞の低酸素環境・微小環境からうける影響について研究を行っております。


ES細胞プロジェクト

胚性幹細胞(ES細胞)は、体を構成する全ての細胞へと分化できる「全能性」を有することから、失った組織の再生や機能的補助に大いに役立つものとして期待されています。またES細胞は、哺乳類の初期発生を試験管内で再現するツールとしても有用と言えます。この特性を利用して、当研究グループでは神経系(中枢神経、神経堤細胞、頭部感覚器)や皮膚を生み出す「外胚葉」の分化機構を明らかにすること目標に、マウス及びヒトES細胞を用いて研究を行っています。

胚発生は自身の循環系が発達する以前は低酸素下で進行します。このことから、低酸素環境は哺乳類の初期発生を制御する重要な因子の一つであると予想されます。しかし、外胚葉の発生制御における低酸素環境の役割については殆ど分かっていませんでした。

私たちは、未分化ES細胞から神経外胚葉の分化において、ES 細胞塊中に自発的に 低酸素環境が生じ、低酸素応答転写因子Hif-1αが活性化することを発見しました。また遺伝子機能阻害実験によりHif-1αを働かなくすると、神経外胚葉への運命付けがおこらず、未分化なES 細胞の状態に止まっていることもわかりました。つまり、低酸素環境は神経外胚葉への運命付けにおいて必須の因子であることが証明されたのです(Zhao et al., 2014)。低酸素環境は、胚発生の様々な局面で発生を制御している可能性が考えらえます。現在私たちは、神経細胞分化だけでなく神経堤細胞や頭部感覚器の発生制御における低酸素環境の影響についても研究を進めています。