1981年以降、日本人の死因の第1位はがんで、現在、ふたりにひとりはがんに罹患し、3人にひとりはがんで亡くなる時代になっています。今後も、がんで亡くなる人は斬増しつづけると予想されており、がんを克服することは、日本人の健康を保つために、最も重要な研究課題となっています。

 がんとは、『多細胞生物個体をつくっている細胞が、ゲノムの異常によって自律的に増殖するようになり、さらに、本来その細胞が存在する場所を超えて、浸潤・転移する性質を獲得したもの』と定義できます。がんは、ゲノムの異常またはエピジェネティカルな異常が複数重なって、多段階に進行します。がんの元となる1個の異常な細胞が発生してから、病院で発見される位まで進行するのに、通常20年位かかっていると言われています。ヒトのがんは、がんとしての共通の性質をもっていますが、ひとりひとりのがんの性質は、進行の速さにしても治療に対する反応性にしてもとても多彩です。このようながんの個性は、がんの発生母地となる細胞の性質の多彩さに加え、がんの発生と進展に関与しうる遺伝子が多く、がん細胞がもっている異常の組み合わせが大変多彩であるところに起因していると考えられています。また、がんに罹った患者さんの栄養状態や免疫力など、がん細胞に対する抵抗性の強さも関係すると考えられます。

 私達の研究目的は、がんとはどういう病気かを明らかにし、がん細胞を特異的に傷害する方法を確立することにあります。そのためには、がん細胞がもっている異常を分子のレベルで明らかにし、その異常を標的とした治療法を開発することが有効です。分子のレベルで見るとがんがもつ異常は多彩なのですが、それでもヒトのすべてのがんの50%にp53遺伝子の異常があるとか、慢性骨髄性白血病の90%以上でabl(エーブルと読みます)の異常な活性化を起こす染色体転座があるとか、比較的多くの患者のがんに共通に見られるゲノムの異常があることも事実です。私達は、なるべく多くの患者さんにあてはまる研究をしたいと思っており、ほとんどすべてのヒトのがんで、トランスフォーミング増殖因子β(TGF-β)のシグナル伝達と標的遺伝子の転写調節に何らかの異常があるということに注目しています。

 TGF-βの機能は多彩で、作用を受ける細胞の分化の違いなどによって異なった反応を惹起します。例えば、上皮細胞や血球・リンパ球の増殖抑制、アポトーシスの誘導、細胞分化・活性化(不活化)、血管新生の促進、細胞外マトリックス蛋白の合成促進などがあります。がん細胞においては、TGF-βのシグナル伝達に関与する受容体やSmadという細胞内シグナル伝達分子のゲノム異常が数多く報告されており、これらの異常が、増殖異常の発生や浸潤・転移能の獲得などに関与していることが示されています。

細胞増殖調節について
 がん細胞の細胞生物学的特徴のひとつは、自律的かつ過剰な増殖を示すことにあります。TGF-βは、多くの上皮細胞や血液細胞・リンパ球などの増殖を抑制します。TGF-βによって増殖が抑制される時に重要な標的遺伝子の反応としてc-mycの低下があります。私達は、血清刺激によるc-mycの発現亢進とTGF-βによる発現低下に関わるc-myc遺伝子発現調節領域のDNA配列としてTIE/E2F配列を同定しました(Yagi et al., 2002)。また、がん遺伝子産物c-Skiは、この配列にSmadを介して結合し、TGF-βシグナルによるc-mycの発現低下を解除することを見いだしました(Suzuki et al., 2004)。さらに、WNTシグナルによってc-mycの発現が上昇する時の標的配列としてTBE3配列を同定しました。同時に、TBE3上にTCF-4が結合している場合にはTCF-4とSmad3の結合によってβ-カテニンがTCF-4から解離しc-mycの転写がオフになるが、LEF-1の場合にはSmad3とβ-カテニンの両者を同時に結合しc-mycの転写がオンのままであることを見いだしています。大腸癌細胞ではLEF-1の発現が亢進している場合があるのですが、この発見により、正常大腸上皮で発現しているTCF-4からLEF-1に換わると、TGF-βによるc-mycの転写抑制が起こらなくなることが示されました(Sasaki et al., 2003)。

 現在も、TGF-βによる増殖抑制やアポトーシスの誘導に関与することを新たに見いだした分子について、その作用機序やがんにおける異常について検討しています。

浸潤・転移について
 腸管に良性腫瘍を多発するApcヘテロノックアウトマウスとTGF-βシグナルに関与するSmad2のヘテロノックアウトマウスを交配し、Apcの欠失により良性腫瘍ができる際に、Smad2も同時に失われるシス複合ヘテロ変異マウスを作成しました。このマウスは、Apcの異常だけでは見られなかった浸潤がんが発生することを示し、TGF-βシグナルの異常が浸潤能の獲得にも関与することを示しています(Hamamoto et al., 2002)。
 現在、浸潤能の獲得に関与する標的遺伝子をスクリーニングするシステムとして3次元培養浸潤アッセイとApcノックアウトマウスを用い、浸潤に重要なTGF-βシグナルの標的遺伝子の検討を行っています。

○○○○○○○○イメージヒト角化細胞株HaCaTは、3次元培養法により生体内と同様の重層扁平上皮組織を再構築する。

この細胞のTGF-βシグナルをブロックすると、がん細胞のように浸潤性増殖を示すようになる。

 

血管新生について
 血管新生は、腫瘍の増殖を支え、転移の発生を促進する腫瘍間質の反応で、がん治療の標的としても注目されています。血管内皮細胞においては、特異的なTGF-β受容体の存在により、TGF-βによってBMPと同様のSmad(Smad1やSmad5)が活性化され、Id-1の発現を亢進することで遊走能が活性化されます。一方、BMPのシグナルとNotchのシグナルが共存すると、これらの協調作用によってHerp-2の発現が強く誘導され、Herp-2はId-1に結合し分解を促進することによって、内皮細胞の遊走を逆に抑制します(Itoh et al., 2004)。TGF-βは分泌性因子であり、Notchのリガンドは膜蛋白であることを考えあわせると、上記の分子機序は、バラバラになっている細胞は、運動能が亢進して動きまわり、細胞同士の接着を回復して血管構造をつくりはじめた細胞は、同じ場にありながら運動を停止する巧妙なメカニズムと考えられます。

その他
 上記以外にも、新しく面白いプロジェクトが続々と開始されていて、TGF-βのシグナルやSmadによる転写調節に関するベーシックな仕事から、がん細胞をやっつける実験まで、色々な研究が進行中です。どんなことをやっているのかもっと知りたいという方は、研究室を訪問してみてください。

参考
がんとはどういう病気か
TGF-βについて
TGF-βによる標的遺伝子の転写調節について
*共立出版株式会社より許可を得て,「蛋白質 核酸 酵素」 Vol.48 No.16(2003)より転載