自己免疫疾患
抗セントロメア抗体の蛍光染色パターン
（抗セントロメア抗体記載者である諸井泰興先生のご厚意により掲載）
全身性自己免疫疾患の代表格である膠原病や関節リウマチは、病因や本質的治療法が明らかになっていません。本来、免疫寛容が成立し、制御されているはずの、自己抗原に対する免疫応答（自己免疫）が観察されるのが一つの特徴ですが、なぜそれが起こるのかも明らかになっていません。
膠原病・リウマチでは、免疫系をはじめ、腎、肺や中枢神経などの重要臓器、骨、関節、血管、結合組織などを舞台に、多彩な分子・細胞のネットワークが病態形成に関与します。このような疾患では、観察される事象の何が原因で何が結果なのかを判断することすらよういではありません。
これらの疾患は、一つの遺伝子の変異で発症にいたる疾患ではなく、これらの疾患に「かかりやすい体質(疾患感受性)」をお持ちの方に、何らかの後天的因子が加わって発症に至ると想定されます。われわれが生まれつき持っているDNA配列には個人差があり、ゲノムDNA多様性と呼ばれます。DNA配列の個人差は「バリアント(variant)」、その中で一般集団にある程度の頻度で存在するものは「多型（たけい）」と呼ばれます。現在の考え方では、ゲノム全体に数百万個所存在するバリアントのうちの一部が、少しだけある疾患に対する感受性を高くしたり、低くしたりします。これらがたくさん集まって、ある人がある疾患にかかりやすいか、かかりにくいかが規定されます。しかし、かかりやすい人といっても、それだけで発症に至るわけではなく、後天的因子（環境因子など）がいろいろ加わって、一部の人が発症に至るのではないかと推定されています。
ある疾患に対する感受性とゲノムDNAバリアントとの間に統計学的な関連が認められた場合、そのバリアントは、発症あるいは病態形成機構において、何らかの関与を有すると考えられます。つまり、ヒトゲノム解析は、ヒトの試料に基づいて、複雑な疾患の本質を解明しうる、有力なアプローチと言うことができます。
また、疾患に対する治療薬の中には、有効性が患者さんによって異なるもの、一部の患者さんのみに副作用が出やすいものがあります。これをあらかじめ予測することができれば、個人個人の体質に即した、より有効で安全な医療が可能になります。これがprecision medicineの考え方ですが、リウマチ性疾患、自己免疫疾患においても、precision medicineの確立が求められています。ゲノムDNA多様性は、このための有用なバイオマーカーとなります。
さらに、将来的に、発症リスクに関連するゲノムDNA多様性と後天的因子(環境因子)の組み合わせが解明されれば、予防医学に結びつくことも期待されます。
リウマチ性疾患のなかでは比較的頻度の高い関節リウマチ(RA)や全身性エリテマトーデス(SLE)では、数十万～数百万個所の一塩基バリアント（SNV）を対象としたゲノムワイド関連研究(genome-wide association study, GWAS)により、疾患関連候補染色体領域が多数見いだされていますが、検出されている疾患関連染色体領域でも、直接分子機構を説明しうる多型部位が特定された例は少なく、分子機構も十分解明されておりません。より頻度の低い抗好中球細胞質抗体(ANCA)関連血管炎や全身性強皮症(SSc)などでは、GWASもまだ少数です。また、疾患の遺伝的背景は人類集団によって異なりますが、アジア系集団では全般的に研究が十分進んでおりません。
当研究室では、ANCA関連血管炎(AAV)、全身性エリテマトーデス(SLE)、全身性強皮症(SSc)を中心に、ヒトゲノム解析を中心とした多彩なアプローチにより、本質的病因の解明、分子標的やバイオマーカーの探索をめざした研究を進めています。
これまでの研究成果と現在の研究内容の一端をご紹介します。
