臨床
心筋症・ファブリー病・アミロイドーシス
心筋症とは
心筋症は心臓が肥大や拡大を起こし、心臓の機能に障害が出ている状態です。心筋症は、病気の原因が主に心臓にある特発性心筋症と、全身疾患の結果として心臓に病気がおきる二次性心筋症に大きく分けられます。特発性心筋症には拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症があり、二次性心筋症にはファブリー病やアミロイドーシスなどがあります。いずれの疾患も難病に指定されており、専門的な診療が必要です。筑波大学病院では、専門医と多職種からなるチームが連携し、こうした難病に対する診療を積極的に行っています。
特発性心筋症の代表的なものとして拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、不整脈原性右室心筋症が挙げられます。診断にはファブリー病やアミロイドーシスなど二次性心筋症を除外することが必要です。心臓は血液を送り出すポンプの役割をする臓器であり、いずれの疾患も進行するとポンプ障害から心不全を来します。ここでは拡張型心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症の診断、治療について説明いたします。
拡張型心筋症
拡張型心筋症は（１）左心室の拡張 （２）収縮力の低下、を特徴とする心筋症です。原因として遺伝性と非遺伝性の両方の要因が関係すると考えられています。進行した場合は心不全症状（息切れ、倦怠感、浮腫等）が出現し、最終的には死に至る予後不良の疾患です。また心臓移植を受ける原因として最も多い疾患になります。しかしながら、近年、多くの薬物治療、非薬物治療が開発されており、早期から適切な治療を受けることで予後が大きく改善できることがわかってきました。
診断
拡張型心筋症は、心内腔の拡大と収縮不全を特徴とする心筋疾患のうち、冠動脈疾患や二次性心筋症等、他に原因を有する二次性心筋症を除外することで診断します。検査としては、心電図、心エコー、冠動脈疾患の除外のため冠動脈造影検査が行われるのが一般的です。当院ではさらに心臓MRI検査、心筋生検、遺伝子検査などによる多角的な診断を行っています。
治療
薬物治療としては、ACE阻害薬/アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）、β遮断薬を忍容性がある限り最大限用い、これらにミネラルコルチコイド受容体拮抗薬（MRA）を追加した薬物療法が標準的な薬物治療となります。また、近年ではSGLT2阻害薬、アンジオテンシン受容体ネプリライシン阻害薬（ARNI）、イバブラジン等の新規の心不全治療薬が使用可能となっており、今後もさらに新しい心不全治療薬が使用できるようになる予定です。当院ではこれらの新しい薬物治療を積極的に導入しています。
また薬物治療のみでは心機能が改善せず、心不全症状が持続する場合は非薬物治療を考慮します。代表的な非薬物治療にはペースメーカ治療である心臓再同期療法（CRT）が挙げられます。これは左心室を中隔側と側壁側の両方からペーシングすることで心臓の収縮のズレを修正することで心機能を改善させる治療です。ただし、全例で効果が得られるわけではなく、適切な症例の選択には心電図や心エコー等による判断が重要となります。また、左心室の拡大は僧帽弁の接合低下から逆流を生じさせ、心機能のさらなる低下につながることがあります。そのような症例においては経カテーテル的僧帽弁形成術であるMitraClipの適応を考慮します。
心不全にしばしば合併する不整脈は心機能のさらなる低下や心臓突然死を引き起こすことがあります。当院ではそのような症例に対しては不整脈の専門医と連携し、カテーテルアブレーションや植え込み型除細動器（ICD）による介入を行っております。最終的にいかなる治療も奏功しなければ、心臓移植および植込み型補助人工心臓の適応を検討します。このように拡張型心筋症の治療には通常の薬物療法に加えて高度な先進医療が必要ですが、当院ではこれらの診療を積極的に行っています。
肥大型心筋症
肥大型心筋症は左室や右室心筋の肥大とそれによる心室の拡張機能低下を特徴とする心筋症です。肥大の部位や程度によっては収縮期に左室から血液が出ていく部位が狭くなる場合があり、そのような状態は閉塞性肥大型心筋症と呼ばれます。また、徐々に心臓の収縮力が低下して拡張型心筋症様になることもあり、拡張相肥大型心筋症と呼ばれます。肥大型心筋症は無症状の場合もありますが、肥大の程度、左室内閉塞や心機能低下の進行によっては息切れなどの心不全症状を来します。また心臓突然死や心房細動の合併による脳卒中などを来すこともあります。
診断
高度な心肥大を呈しており、高血圧性心肥大、弁膜症、アミロイドーシス、ファブリー病などの他に心肥大を来す疾患が除外されたのちに診断されます。肥大型心筋症が疑われる患者全体の5～10％が精査の結果、二次性心筋症であったという報告もあり、アミロイドーシスやファブリー病など病気に特異的な治療薬のある二次性心筋症を見逃さないことが重要です。心電図や心エコーなどの一般的な検査のみでは二次性心筋症の除外は困難であり、心筋生検、遺伝子検査、心臓MRI、心臓核医学検査等の複数の検査が必要です。特に左室内閉塞の有無は肥大型心筋症の予後や治療方針を決めるにあたって重要です。通常は、心エコー検査により評価されますが、安静時の心エコー検査では潜在的な閉塞を検出できない可能性があります。当院では安静時の心エコーでは閉塞を認めないにも関わらず、運動中に心不全症状が出現する場合は、積極的に負荷心エコー検査など行い、潜在的な左室内閉塞を検出しています。また肥大型心筋症では、約40~60％で心筋サルコメア遺伝子に異常を認めることが報告されており、遺伝子検査の有用性が高い疾患です。
治療
無症状で閉塞機転を認めない肥大型心筋症患者に対する確立した治療はありませんが、息切れなど心不全症状が出現した際はβ遮断薬や少量の利尿薬など使用することがあります。閉塞性肥大型心筋症患者に対する薬物療法としては、β遮断薬やIa群抗不整脈薬により左室内閉塞の軽減を試みます。薬物治療で十分に閉塞が解除されず、症状を伴う場合は非薬物治療として心室中隔縮小治療が考慮されます。心室中隔縮小治療には外科的な左室中隔心筋切除術とカテーテルによる経皮的中隔心筋焼灼術（PTSMA）があります。また突然死は肥大型心筋症の死因の約40％を占めると報告されており、突然死のリスクが高いと判断されれば、植え込み型除細動器（ICD）の治療が推奨されます。
拘束型心筋症
拘束型心筋症とは心室が硬く広がりにくく変性することで心臓の拡張障害を来す疾患です。両心室が硬く、血液の流入障害を来すために、心室の手前にある左右心房圧が上昇し拡張します。臓器のうっ血が主な症状であり、胸水や腹水貯留、下腿の浮腫、肝臓や腎臓にうっ血を来して、長期に持続することで臓器障害が進行します。有効な治療法は確立しておらず、予後不良の疾患です。
診断
心臓の形態としては、左室拡大は無く収縮能は保たれていますが、両心室の拡張障害を反映して両心房の拡大を認めます。心臓超音波検査や右心カテーテル検査では左室拡張障害や両心房圧の上昇を認めます。拘束型心筋症に特異的な心筋病理所見はなく、心筋細胞の肥大，間質の線維化，心内膜の肥厚を認めます。また、心筋組織への異常物質の蓄積の有無を確認し、アミロイドーシスなど二次性心筋症を鑑別することが重要です。
治療
拘束型心筋症には確立された根治的治療は無く、うっ血に対する利尿薬による薬物治療が主となります。心房細動などの不整脈の合併がしばしばみられるため、抗不整脈薬やカテーテルアブレーションによる治療を行います。進行すると低心拍出状態となり、強心薬の投与が必要となります。重症例では心臓移植の適応を検討することとなりますが、左室が小さく右心不全のリスクも高いため、植込み型補助人工心臓の適応とならない場合も多く、その場合は長期間にわたっての強心薬投与下での心臓移植待機が必要となります。
心筋症と遺伝学的検査
特発性心筋症の発症には、遺伝的要因が強く関係している場合があります。肥大型心筋症では約60%の方が御家族も同じ病気を持っており、そのうち約40〜60%が心筋構成タンパクの変異によって発症すると言われています（表1）。また拡張型心筋症では約20〜40%で御家族にも同じ病気を持つ方がおられると言われています。したがって、各個人の遺伝子を調べると、病気の診断に役立つことがあります。特発性心筋症でも数多くの原因遺伝子が明らかになり、最近では遺伝子変異のタイプと病気の予後との関連が少しずつ分かってきています。
例えば、拡張型心筋症ではこれまで40種類以上の原因遺伝子が明らかになっています。そのうちの代表的な遺伝子を表2に示します。そのうち、心筋タンパクであるタイチン(titin: TTN)、核タンパクであるラミンA/C (lamin A/C: LMNA)が遺伝子変異のそれぞれ25-30%、10-15%を占めると報告されています。最も頻度の高いTTN遺伝子は、タンパクが途中で短くなってしまうような変異(truncating mutation)があると拡張型心筋症の原因になる可能性があります。またLMNA遺伝子は、truncating mutationだけでなく、タンパクの一ヶ所のみの変異(missense mutation)があるだけでも病気を発症する場合があり、LMNA遺伝子変異を原因とする拡張型心筋症をラミン心筋症と呼んでいます。最近、我々のグループを含めた国内多施設の共同研究により、遺伝子変異のタイプと予後との関連が明らかになりました。ラミン心筋症ではナンセンス変異やフレームシフトなどのtruncating mutationの方は、missense mutationの方に比べて、左室の伝導障害や収縮障害が若年から発症し、より重度の症状を呈する頻度が高いことを報告しています。今後、遺伝子解析の結果を診断・治療・予後推測などに活用できるようになれば、より個人にあった精密医療を提供できることが期待されます。
がん診療では、病気の原因やかかりやすさ、さらに治療薬の選択にも遺伝学的検査が臨床で使用されています。しかしながら特発性心筋症では、現時点で遺伝学的検査は保険診療として認可されておらず、心筋症診断のために通常診療で遺伝学的検査を行うことはできません。当院では、特発性心筋症の原因を特定したり、より正確な診断ができるよう、研究レベルで遺伝子解析を行っています。一方、ファブリー病、アミロイドーシスによる二次性心筋症や筋ジストロフィーでは、遺伝学的検査が保険適応になっていますので、これらの疾患では遺伝専門医やカウンセラーによる外来を受診いただき検査を行っています。当院ではこのような専門医による遺伝学的検査も実施可能ですので、どうぞお気軽にご相談ください。
参考論文
1. 筒井 裕之、北岡 裕章、他. 日本循環器学会/日本心不全学会. 心筋症診療ガイドライン(2018年改訂版)
2. Herman DS, et al. New Engl J Med. 366;7, 619-628, 2012.
3. Lopes LR, Elliott PM. Biochim Biophys Acta. 1832(12):2451-61, 2013.
4. Pérez-Serra A, et al. Int J Cardiol. 224: 461-472, 2016.
5. Tobita T, et al. Sci Rep. 8:1998, 2018.
6. Nishiuchi S, et al. Circ Cardiovasc Genet. 10: e001603, 2017.
