大学院
IBDグループの
研究紹介
回腸嚢炎研究
回腸嚢炎の内視鏡表現型と予後
炎症性腸疾患（Inflammatory Bowel Disease; IBD）の中でも潰瘍性大腸炎（UC）は、原因不明の慢性大腸炎の病態です。UC患者では、内科的治療抵抗性または発癌のため、約10%の症例で、全大腸切除術を必要とします。その際、炎症のない回腸から形成した嚢（回腸嚢）を肛門に吻合することで、術後は、回腸嚢が腸管内容物や便を貯留する直腸の役割を担うことになります。しかしながら、最大で約70%の症例で、回腸嚢に新たに炎症が生じます。また、慢性化した回腸嚢炎や回腸嚢機能の問題などにより、回腸嚢患者の約10%で回腸嚢切除を要することが知られます。一方、同様の手術を要する家族性腺腫性ポリポーシス患者では、回腸嚢炎の頻度は、極めて少ないことから、回腸嚢炎はIBDの免疫病態を反映したヒトIBD発症モデルと考えられます。
筆者は、2年にわたるシカゴ大学でのIBD臨床留学（https://connect.doctor-agent.com/article/column154/）において、回腸嚢の内視鏡表現型に関する臨床研究に取り組みました。実は、回腸嚢患者のモニタリング方法に関して、未だ一定の見解がなく、最近になってようやく、国際的なコンセンサスが少しずつ整備されてきたところです（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34416186/）。比較的ニッチなIBD領域とも言えるでしょう。
IBD患者の回腸嚢では、内視鏡的に多彩な炎症所見を呈することが知られるのですが、その表現型と回腸嚢予後の関連は不明でした。留学先シカゴ大学では、回腸嚢の解剖学的部位に応じた内視鏡観察法が確立されていました。具体的には、図１に示すように、回腸嚢の各解剖学的部位には名称があり、その部位に応じて内視鏡所見を記録するといった観察法です。
そこで、筆者は、シカゴ大学のデータを用いて、426人のIBD患者の回腸嚢内視鏡所見（1,359件）を後ろ向きに検討しました。その結果、IBD患者の回腸嚢内視鏡表現型は、
（1）正常
（2）Afferent limbに炎症所見を伴う型
（3）Inletに炎症所見を伴う型
（4）びまん性回腸嚢炎
（5）限局性回腸嚢炎、
（6）Cuffitis（残存直腸粘膜の炎症）
（7）ストーマ閉鎖6ヶ月以降に発生した瘻孔を伴う型
の7つに分類可能であることがわかりました。（図2）。この分類で重要なのが、それぞれの表現型で、回腸嚢切除リスクが異なることです。例えば、Inlet狭窄、びまん性回腸嚢炎、Cuffitisを持つ患者では、回腸嚢切除リスクが有意に高いことがわかりました。すなわち、IBD患者において、回腸嚢の内視鏡的表現型が、回腸嚢予後を規定することを初めて報告したことになります（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33549868/）。この分類を、指導医であるProf. David T. Rubinとともに、シカゴ分類と命名しました。現在、他施設共同研究として、シカゴ分類のInternational validationを計画しております。
ヒトIBD発症モデルとしての回腸嚢炎トランスレーション研究
シカゴ分類からわかるように、IBD患者では、炎症が本来存在しない回腸で作った回腸嚢から、新規に、多彩な回腸嚢炎が発生します。では、なぜ回腸嚢炎は発生するのか？そして、このような表現型の違いはどのような機序が関与しているのか？というのが我々の研究テーマとなります。そのことを理解するために、回腸嚢内視鏡で採取された生検検体を用い、回腸嚢粘膜構造、オルガノイド培養技術を用いた腸上皮遺伝子発現、腸内細菌叢などを評価することで、多角的アプローチによる表現型形成機序の理解から、IBD病態発症機序の解明を目指したいと考えております。
CQの解を導く手法としての臨床研究のすすめ
レジデントやフェローなどの消化器内科の若手を対象に、日々の臨床業務で疑問に思ったクリニカルクエッション（CQ）を研究テーマとして設定し、その解を導くための臨床研究をスタートしております。臨床研究の組み立て方や解析手法などのトレーニングを目的としておりますが、それぞれの研究テーマで、国際誌に論文発表ができるような内容にしたいと考えております。現在、メタ解析を中心に取り組んでおりますが、将来的には、皆で県内IBDデータベースを整備し、解析することで、茨城県からIBD臨床研究を発信できるようにしたいと考えております。社会人大学院生も大歓迎です。
最近の論文報告
慢性回腸嚢炎におけるトファシチニブの安全性と有効性解析
Shintaro Akiyama*, Nathaniel A. Cohen*, Maia Kayal*, Marla C. Dubinsky, Jean-Frederic Colombel, David T. Rubin. Treatment of Chronic Inflammatory Pouch Conditions with Tofacitinib: A Case Series from Two Tertiary IBD Centers in the US (* Indicates co-first authorship)
Inflammatory Bowel Diseases 2023; in press (2021 impact factor 7.290)
DOI: 10.1093/ibd/izad011
急性下部消化管出血を伴う血管拡張症のアウトカム解析（CODE BLUE-J Studyのサブ解析）
Mariko Kobayashi*, Shintaro Akiyama*, Toshiaki Narasaka, Katsumasa Kobayashi, Atsushi Yamauchi, Atsuo Yamada, Jun Omori, Takashi Ikeya, Taiki Aoyama, Naoyuki Tominaga, Yoshinori Sato, Takaaki Kishino, Naoki Ishii, Tsunaki Sawada, Masaki Murata, Akinari Takao, Kazuhiro Mizukami, Ken Kinjo, Shunji Fujimori, Takahiro Uotani, Minoru Fujita, Hiroki Sato, Sho Suzuki, Junnosuke Hayasaka, Tomohiro Funabiki, Yuzuru Kinjo, Akira Mizuki, Shu Kiyotoki, Tatsuya Mikami, Ryosuke Gushima, Hiroyuki Fujii, Yuta Fuyuno, Naohiko Gunji, Yosuke Toya, Kazuyuki Narimatsu, Noriaki Manabe, Koji Nagaike, Tetsu Kinjo, Yorinobu Sumida, Sadahiro Funakoshi, Kiyonori Kobayashi, Tamotsu Matsuhashi, Yuga Komaki, Kuniko Miki, Kazuhiro Watanabe, Kiichiro Tsuchiya, Mitsuru Kaise, and Naoyoshi Nagata. Nationwide cohort study identifies clinical outcomes of angioectasia in patients with acute hematochezia (* Indicates co-first authorship)
Journal of Gastroenterology 2022; in press (2021 impact factor: 6.772)
DOI: 10.1007/s00535-022-01945-w
クローン病様の表現型を呈する回腸嚢炎に関する総説
Shintaro Akiyama, Emma C Dyer, David T. Rubin. Diagnostic and Management Considerations for the Ileal Pouch Anal Anastomosis with Crohn’s Disease-Like Features
Diseases of the Colon & Rectum 2022; 2022; 65; S77-S84. (2021 impact factor: 4.412)
DOI: 10.1097/DCR.0000000000002547
IBD患者の大腸neoplasiaに対するESDの安全性と有効性に関するメタ解析
Shintaro Akiyama, Shadi Hamdeh, Taku Sakamoto, Hideo Suzuki, Kiichiro Tsuchiya. The feasibility, safety, and long-term outcomes of endoscopic submucosal dissection for colorectal neoplasia in patients with inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis
Journal of Clinical Gastroenterology 2022; in press. (2021 impact factor: 3.174)
カルシニューリン阻害薬と妊娠アウトカムに関するメタ解析
Shintaro Akiyama, Shadi Hamdeh, Naoka Murakami, Thomas G. Cotter, Hideo Suzuki, Kiichiro Tsuchiya. Pregnancy and neonatal outcomes in women receiving calcineurin inhibitors: A systematic review and meta-analysis
British Journal of Clinical Pharmacology 2022; 2022; 9: 3950-3961. (2021 impact factor; 3.716)
DOI: 10.1111/bcp.15414
自己免疫性膵炎と炎症性腸疾患に関するメタ解析
Soma Fukuda*, Shintaro Akiyama*, Ahmad Tarakji, Shadi Hamdeh, Hideo Suzuki, Kiichiro Tsuchiya. Prevalence and clinical features of patients with autoimmune pancreatitis and inflammatory bowel disease: A systematic review and meta-analysis (* Indicates co-first authorship)
Journal of Gastroenterology and Hepatology 2022; 37: 1474-1484. (2021 impact factor: 4.369)
DOI: 10.1111/jgh.15894
免疫介在性疾患を合併する炎症性腸疾患に関する総説
Shintaro Akiyama, Soma Fukuda, Joshua M. Steinberg, Hideo Suzuki, Kiichiro Tsuchiya. Characteristics of inflammatory bowel diseases in patients with concurrent immune-mediated inflammatory diseases
World Journal of Gastroenterology 2022; 28: 2843-2853. (2021 impact factor: 5.374)
DOI: 10.3748/wjg.v28.i25.2843
炎症性腸疾患における腫瘍病変に対する拡大内視鏡評価と内視鏡的切除に関する総説
Shintaro Akiyama, Taku Sakamoto, Joshua M. Steinberg, Yutaka Saito, Kiichiro Tsuchiya. Evolving roles of magnifying endoscopy and endoscopic resection for neoplasia in inflammatory bowel diseases
World Journal of Gastrointestinal Oncology 2022; 14: 646-653. (2021 impact factor: 3.404)
DOI: 10.4251/wjgo.v14.i3.646
著者のこれまでの研究業績（代表のみ）
自己免疫疾患におけるCOVID-19の罹患及びアウトカムに関するメタ解析
Shintaro Akiyama, Shadi Hamdeh, Dejan Micic, Atsushi Sakuraba. Prevalence and clinical outcomes of COVID-19 in patients with autoimmune diseases: a systematic review and meta-analysis
Annals of the Rheumatic Diseases 2021; 80: 384-391. (2021 impact factor: 28.003)
DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-218946
IL-12/23、IL-23阻害薬の呼吸器系感染及び間質性肺炎リスクに関するメタ解析
Shintaro Akiyama, Akihiro Yamada, Dejan Micic, Atsushi Sakuraba. The risk of respiratory tract infections and interstitial lung disease with interleukin 12/23 and interleukin 23 antagonists in patients with autoimmune diseases: A systematic review and meta-analysis
Journal of the American Academy of Dermatology 2021; 84: 676-690. (2021 impact factor: 15.487)
DOI: 10.1016/j.jaad.2020.08.026
IBD患者における回腸嚢炎内視鏡表現型分類（シカゴ分類）
Shintaro Akiyama, Jacob E. Ollech, Victoria Rai, Laura R. Glick, Yangtian Yi, Cindy Traboulsi, Joseph Runde, Russell D. Cohen, Kinga B. Skowron, Roger D. Hurst, Konstantin Umanskiy, Benjamin D. Shogan, Neil H. Hyman, Michele A. Rubin, Sushila R. Dalal, Atsushi Sakuraba, Joel Pekow, Eugene B. Chang, and David T. Rubin. Endoscopic phenotype of the J pouch in patients with inflammatory bowel disease: A new classification for pouch outcomes
Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022; 20: 293-302. (2021 impact factor: 13.576)
DOI: 10.1016/j.cgh.2021.02.010
